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可以预见的是，“人面兽心”“狼心狗肺”的成语寓意很快将发生变化——不久前，德国慕尼黑大学医院的研究团队向媒体表示，人类移植猪心脏研究正处于“最后冲刺阶段”，估计两年可投入应用。 处在异种移植第一梯队的中国，也在等待着临床实验临界点的突破。远赴中国西南，潮新闻记者在四川内江全国最大的基因编辑猪繁育中心里，看到了科幻小说照进现实的情节；走进西北，潮新闻记者在位于西安的空军军医大学第一附属医院（西京医院）窦科峰院士移植团队里，见证他们探索生命的奥秘。
被送往西京医院的基因编辑猪 另一个紧迫的现实是，中国每年有30万器官衰竭病人需要移植，由于器官资源的严重短缺，每年仅能完成2万多例移植手术，每百万人口器官捐献率（PMP）3.73的数字远不能满足需求。 猪器官，真的能救他们的命吗？ 为什么猪的器官比灵长动物更适合移植进人体内？ 中国科学院院士、西京医院肝胆外科教授窦科峰的办公室里，摆满了整整一面墙的书，中、英文著成的大部头里，汇集了被称为“外科手术王国皇冠上的明珠”的器官移植手术最精妙的成果，而跨物种的异种移植，难度更是指数级增加。 异种移植的雏形，甚至早于同种移植，17世纪的法国，一位严重高热、缺血严重的15岁男孩接受了新鲜羊羔血的注射；在这之后，移植供体从羊、狒狒到黑猩猩等灵长类动物，研究的移植器官包括睾丸、肾脏、肝脏、心脏，但由于技术限制，移植均以失败告终；发生在上世纪80年代至90年代的4例异种移植案例的失败，更是让异种器官移植临床应用直接被禁。 直到克隆技术与基因编辑技术的发展，以及同种移植技术的精进，异种移植终于完成了底层技术的储备，在刚刚过去的2022年有了两次突破性进展：1月，一位患有严重心脏病的57岁美国病人接受了猪心脏移植，存活了60天；10月，西京医院在4只恒河猴的身上分别移植了一头国产基因编辑猪的6个器官与组织，这样的“异种器官同期联合移植手术”是全球首例。
去年10月，窦科峰院士（右二）将基因编辑猪的肝脏进行离体劈离，取合适体积的部分供肝进行异种辅助性肝移植。 在位于四川内江的中科奥格生物科技有限公司基因编辑猪繁育中心，展示大厅里，小猪的模型、图片憨态可掬，作为国际公认的优质器官供体，“二师兄”是在医学界的摸索中逐渐打败了各种灵长类动物——它们器官大小适中、妊娠期短、生仔数多、适用基因编辑工具，更关键的是，“二师兄”没有灵长类动物那样的重大伦理学问题，而8000万年的亲缘差距又足够远，有较少的人畜共患病的风险。 中国的医生、科学家们，在一篇篇学术论文、一次次国际会议中看到了这道全人类最闪亮的生物医学之光，可这座殿堂的门槛比预想中要高得多。 “2010年，美国进行了一次异种移植手术，将一只猪的肝脏完整移植到一只猴子的身上，当时我们已经掌握了成熟的同种肝脏移植手术技术，也想开展异种移植研究，联系上了美国的这个团队，才得知这种专门为异种移植培育的基因编辑猪没法出口。”窦科峰很清楚，没有基因编辑猪，再好的移植技术也成了无米之炊。 这个涉及到分子生物、克隆技术、生物制药、移植手术、伦理学等众多学科的领域，同样也是大国角力的战场，若关键技术受制于人，中国的异种移植研究将无法推进。 直到2013年，窦科峰和他的团队才完成了中国首例异种器官移植，“任何技术在昨天看来可能是不可思议的，今天看来也仅仅是能够勉强做到的，但是明天也许就会成为常规。我们相信异种器官移植必将走向临床。”在2016年的一次国际肝胆胰外科高峰论坛上，担任发言嘉宾的窦科峰，引用了世界移植之父斯塔兹尔的这句话。 一只猪将如何拯救每年几十万计的人类？在这个只差临门一脚的学科里，中国用了10年时间，进入了美国、德国所在的异种移植第一梯队。 被编辑基因的小猪的一生 成都市区的东南方向，开上2个小时的车，潮新闻记者进入了一座远离城区与厂房的山村，这里坐落着全国规模最大的基因编辑猪繁育中心。 和被作为肉猪的“同胞们”不一样的是，这里的小猪们从出生起就被注定要贡献器官，它的一生，有怎样的不同？ 去年10月，两只基因编辑猪坐上了全程安全监护的医用车，从这里出发，一路来到800公里外的西安，在西京医院，其中一只猪的心脏、肝脏、肾脏、角膜、皮肤、软骨被移植进4只恒河猴体内，它被载入人类医学史册，另一只“陪跑”的小猪目前仍生活在西京医院。 “先看下猪宝宝！”中科奥格生物科技有限公司基因编辑猪繁育中心负责人陈军，带潮新闻记者来到展厅大屏前——不经过两道淋浴消毒环节以及隔离72小时的措施，我们没法近距离在猪圈中观察它们——七八个窗口实时记录着不同猪舍的动态。聚焦其中之一，一只白猪卧倒在地，圆滚、软萌的小猪正趴成一排在旁吃奶，它们出生刚满一个月。 越看，越疑惑。小猪和金华的两头乌很像，头、尾黑色，和通体白色的猪妈妈长得不太一样。“大白猪是‘代孕妈妈’，小猪是经过了基因编辑的广西巴马猪。”陈军说。
四川内江，中科奥格生物科技有限公司基因编辑猪繁育中心里的基因编辑小猪。 为什么是广西巴马猪？它们成年后的体重30—50公斤，和人接近，器官大小也与人相同或相似。 在人与人之间的同种移植中，“免疫排斥”向来是一个棘手难题，要让猪的器官在人体内正常工作，就得从小猪们的生命之初介入——首先，从小猪耳朵上分离体细胞，利用基因工程技术完成改造，敲除其中的3种异种抗原基因，再转入凝血调节蛋白、补血调节蛋白等4到6种基因；接着将改造好的细胞注射到除去细胞核的卵母细胞内，融合重组为重构胚；最后将重构胚注入到处于发情期母猪的体内，模拟自然妊娠；114天后，小猪出生、成长，直到体重、器官大小符合动物实验需求，通常需要2到4个月。 这些基因编辑猪的培育环境很严苛，和同为四川“老乡”的国宝大熊猫相比，有过之无不及。小猪们吃的，是营养均衡的高蛋白食物，甚至可以直接给人食用；喝的是纯净水；居住环境恒温恒湿；呼吸的是净化后的空气。 规范执行得越严格，越能杜绝异种移植另一大风险——跨物种感染，就像疯牛病、艾滋病、鼠疫那样，猪身上存在的细菌、病毒、寄生虫等，可能会通过移植传播给人类。其中细菌、寄生虫以及绝大多数的病毒，可通过超洁净环境结合剖腹产手术进行净化。
中科奥格生物科技有限公司，研发人员抱着基因编辑小猪。 即便如此，目前培育出的小猪也只能进行动物实验。在繁育中心东北方150米处的山谷里，去年开始建造的中科奥格的超洁净DPF（Designated Pathogen Free）设施将在今年5月投入使用，可为小猪们营造等同于医院手术室的超洁净环境，这意味着中国的异种移植距离运用到人体的临床试验又跨进了一大步。 第一个移植进中国人体内的猪器官，不用久等了 解决器官移植问题，科学界多路并进，比如在本周，浙江省人民医院完成了全国首例微创人工心脏植入手术；两年前，奥地利科学家用人类干细胞培育出芝麻大小的心脏器官……目前全世界关注度最高的，还是异种移植。 窦科峰告诉潮新闻记者，在十几年前，国内的异种移植前景并不明朗。 2010年底，在国外遍求基因编辑猪而不得的窦科峰，打听到：中国农业科学院北京畜牧兽医研究所基因与细胞工程室的潘登科已在2010年10月成功敲除猪的主要异种抗原基因，使我国的异种器官移植迈出了重要一步。 “我们需要基因编辑猪，开展异种移植实验，这样的猪你能培育吗？”窦科峰辗转联系上了潘登科，问出了那个被卡脖子的关键问题。 “我能。”潘登科答应了下来。 就这样，中国的异种器官移植在无奈、急迫、巧合下，向动物实验阶段迈出了第一步。 现在已是四川省人民医院器官移植研究所副所长、中科奥格创始人的潘登科向潮新闻记者回忆起了从0到1的这次合作，现在，“1”已经扩大到了两位数——潘登科团队培育的基因编辑猪已在全国各地参与了几十起临床前试验。 2013年的中国首例基因编辑猪-猴异种器官移植成功后，NBC（美国全国广播公司）隔天就做了相关报道，“说明美国同行对我们的进展很关注。”窦科峰与团队一起，通过实验与论文，与美国专家们在异种移植细节上不断精进。 这例手术的实验用猴存活了14天，第二年，美国采用了类似的手术方法，移植了猪肝脏的猴子存活了15天。 到了2020年，窦科峰团队用一只猪的心脏、肝脏、肾脏分别移植进了3只猴子体内，“这是在为异种移植大规模推广后，更有效率地使用猪器官做准备。”这一次，通过肝脏异位移植的猴子术后存活26天，又一次刷新了生存记录。 时间来到2022年10月，全球瞩目的首例联合移植，“同期联合移植了肾脏、肝脏的猴子活了15天；同时移植了皮肤和角膜的猴子，还有移植了软骨的猴子，目前都存活，状况很好，让我们看到了临床应用的希望。”窦科峰说，移植了心脏的猴子存活20多天，不及预期，问题出在了术后护理以及免疫制剂的运用上，这同样带来了宝贵的经验。 在国内，异种移植距离在人身上进行临床试验，有待相关部?的政策研究和明朗，以及相关法律、伦理委员会等的软件配套，作为中科院院士，窦科峰在不同场合与渠道提交了自己的意见建议。 他们的同行者还有很多，目前中国共有20多家高校、医院、机构开展异种移植实验，各家的侧重点、突破口都有不同。 异种移植的研究，犹如一场漫长的太空旅行，临床应用的里程碑意义，就好比人类抵达月球。“条件成熟的情况下，中国的异种移植不仅仅停留在实验室，而是要往前迈出一步。”华中科技大学附属同济医院器官移植专家陈忠华说，“我们正为那一天的到来做准备”。 |
