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在肿瘤细胞代谢中所产生的大量乳酸，成为肿瘤细胞的“帮凶”，帮助肿瘤细胞躲避化疗药物的杀伤，从而导致化疗耐药。 北京时间今天（12月21日）零点，同济大学医学院/附属东方医院袁健教授课题组在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）上发表了这一重要研究成果，论文题为“Metabolic?Regulation?of?Homologous?Recombination?Repair?by?MRE11?Lactylation”（MRE11乳酸化修饰介导代谢调控同源重组修复?）。  这一重要发现为肿瘤代谢与DNA损伤修复之间的联系提供了新的理论依据，也为克服肿瘤耐药提供了潜在的靶点和策略。 研究团队发现，乳酸通过诱导DNA损伤修复关键蛋白——减数分裂重组蛋白11（MRE11）发生乳酸化修饰，促进同源重组修复（HR），导致化疗耐药的分子机制和生物学作用。? 肿瘤耐药是导致肿瘤治疗失败的主要因素之一，解决肿瘤的耐药性是提高肿瘤治疗效果的关键。为解析肿瘤的耐药性的分子机制，研究团队首先通过分析癌症基因组图谱数据库，发现了催化乳酸产生的关键代谢酶——乳酸脱氢酶A低表达与HR下调显著相关，暗示乳酸或者乳酸化修饰可能参与了HR的调控。进一步研究发现，提高细胞的乳酸化水平，可以促进HR修复，导致肿瘤细胞对化疗药物耐受。 在分子机制方面，团队发现，MRE11（一种核酸酶，对起始DNA末端切割和同源重组修复具有重要的调控作用）能在乙酰转移酶CBP的催化下发生很强的乳酸化修饰。通过筛选和质谱分析，证实K673是MRE11发生乳酸化修饰的位点。此外研究还发现，高水平的MRE11?K673乳酸化修饰促进了MRE11与DNA的结合，从而促进了DNA末端切割和同源重组修复导致化疗耐药。使用特异性的小分子多肽靶向抑制MRE11?K673乳酸化修饰，能够显著增强铂类或PARP抑制剂化疗药物对肿瘤的杀伤效果。这些结果表明，抑制MRE11?K673乳酸化修饰是一种潜在的提高化疗效果的策略。  总的来说，该研究揭示MRE11蛋白乳酸化修饰在代谢介导肿瘤耐药中的关键作用，并且为靶向DNA修复联合化疗治疗肿瘤提供了新的理论基础和潜在靶点。 据悉，袁健教授课题组一直致力于DNA损伤与肿瘤领域的研究，不断探索肿瘤代谢异常与DNA损伤修复、肿瘤发生发展之间的相关性，并深入研究新的DNA修复蛋白及其分子机制和生物功能。近年来，该团队在Cell、Nature?Cell?Biology等国际知名期刊上发表了多篇关于DNA损伤应答失衡介导肿瘤发生发展的重要研究成果。 |
